<span">引言</span">

除菌過濾技術及應用指南是依據《藥品生產質量管理規定（2010年修訂）》及附錄制定的。在指南的5.3部分可提取物浸出物試驗部分提出了：可提取物和浸出物的檢測方法包括定量和定性兩類。如非揮發性殘留物 (NVR)、紫外光譜、反相高效液相色譜法（RP-HPLC）、傅立葉變換紅外光譜法（FT-IR）、氣相色譜-質譜（GC-MS）………….。而實際情況是，過濾器的廠家在做可提取物驗證時，最常用的手段是提供客戶一個過濾器的NVR值。那么問題來了，藥企在得到這個毫克級別的NVR值后將如何解讀，又如何將這些信息整合到遞交資料中交給CDE。

在拿到可提取物報告后，藥企的QA/QC通常的第一反應就是給過濾器供應商電話問這個NVR干嘛用的？那么合理的解讀就是，藥企應該整合考慮整個生產工藝過程，這個過程中，可能接觸不銹鋼管路，硅膠管，橡膠墊圈，一次性反應器，取樣袋，等等….. 綜合評估這些工藝過程中所有接觸材料的相容性，一并進行風險評估。下面讓我們一步步按實例解讀分析。

案例解析

例子：假設某濾器最后的NVR值是10mg/支，那么接下來如何考慮呢？

首先藥企應該整合所有的工藝過程，考慮下整個工藝中過濾器用在哪幾個點，具體是如何連接的，如包括前面的預過濾，終端的除菌過濾。假設的情況是2支串聯的預過濾器0.45µM，3支并聯成堆的終端除菌過濾0.2µM。那么這個生產過程中，藥品每批所產生的最大NVR值就應該是2×10mg/支+3×10mg/支=50mg/生產批次。這里有個假設前提，那就是你所采用的預過濾和終端過濾是用的同一材質的過濾器，大小，且對應溶出物量一樣的過濾器；還有一點就是人們經常忽略在灌裝機上的過濾器。如果不同，不同的過濾器可能需要分別做可提取物試驗。

接著，找出該藥品的最小生產批量，這個信息可以在生產工藝驗證的報告找出來，假設是1000L 是最小批量。 （注意這里是用最小批量，因為最小批量代表的是最惡劣評估條件）。那么這個產品中由過濾器引入的可提取物就是 50mg/生產批次 ÷1000L=0.005mg/L=5µg/L。這個濃度已經足夠小了。但是再小也不能說明安全，下一步該如何闡述呢？

第三步，根據該藥物的臨床用法，得到該藥物的每日最大臨床用量(注意這里是每日最大用量，代表的是評估的最惡劣條件)。假設是500mL, 則 病人每日用藥時暴露在過濾器引入的可提取物為 5µg/L × 0.5L/day=2.5 µL/day。安全 vs 不安全？接著往下看。

第四步，我們引入國際人用藥品注冊技術協調會 ICH 的指南M7<評估和控制藥物中的DNA活性（致突變）雜質以限制潛在的致癌風險> 。 這個指南是限制或者規定了藥品中具有DNA活性/致突變雜質的限度。而且這些DNA活性/致突變雜質的具體毒理學信息是不知道不清楚的。那么ICH就提供了一個非常保守的限值來規定這些未知物的限制。需要指出的是過濾器的NVR其實并不致突變/DNA活性，在這里我們參考這個指南本身就是加嚴了。那么限制在哪里？

該指南表3： 多個雜質的可接受總攝入量

根據你的藥物具體使用期限，你就可以知道對應的總雜限值；且這個限值是DNA活性的/致突變的。基于這個比較，你就可以知道你所用過濾器的可提取物是否具有風險。

安全 vs 不安全

那么如果以上評估最后超標咋辦？[小編之前也遇到過這類情況，很少，或者說極少。那么我們來分析一下如何處理。

假設最后算出的暴露量是50µg/L ，而根據ICH M7限度是30µg/L。

這種情況的發生原因，

1.也是最大的可能，生產工藝有問題，你用了大濾芯過濾了小體積。說白了你需要改變你的工藝設定。很多藥企，在驗證的時候是生產的中試階段，設定了很小的批量，但是管路上預設了大尺寸的過濾器。那么你在做評價的時候需要闡述你將來的實際工藝體積。

2. 你選擇了錯誤的濾芯，由于兼容性的問題，你的過濾器溶解過多。這個有時候是無法避免的。經常發生在某些生產無菌原料藥的生產企業，由于過濾溶劑是非極性的，高pH值，高溫度的，最后過濾器不可避免的產生很高的NVR。那么你可以改選相對更惰性的過濾器[如聚四氟的過濾器]，或者通過改變批量、溫度等等減少NVR。另外很多原料藥生產廠家其實也沒法做最終的評估。因為他們的產品也不是最終的可上市藥品，在評估中，他們可能需要于他們的下游廠家一起評估。

參考：

1. ICH M7 英文版。 WWW.ICH.ORG

2. ICH M7 中文版。http://www.cde.org.cn/ichWeb/index.jsp